Reedus nació en Hollywood, California y meses más tarde su familia se trasladó a Los Ángeles, California. Tras abandonar su casa a la edad de 12 años, vivió en muchos países, incluyendo Reino Unido, España y Japón. Fue descubierto en una fiesta en Los Ángeles mientras compaginaba su trabajo en una tienda de motos Harley Davidson en Venice con su trabajo gráfico como pintor, fotógrafo y escultor para distintos espectáculos. Su primera actuación fue en la obra Maps for Drowners en el Tiffany Theater en Sunset Boulevard. Ha trabajado para marcas como Prada, Alessandro Dell'Acqua, D'urban, Levi's, Lexus, entre otras.
Se le conoce por su papel de Murphy MacManus en la película Los Elegidos, escrita y dirigida por Troy Duffy, compartiendo cartel junto con Sean Patrick Flanery y Willem Dafoe. Protagonizó junto a Flanery la secuela The Boondock Saints II: All Saints Day. Tuvo papeles en Floating, Six Ways to Sunday, Jóvenes salvajes, Blade II, Rumores que matan, Mimic, 8mm, American Gangster, Hero Wanted y Operación Moscú. En 2008 protagonizó al película Red Canyon encarnando a Mac.
En mayo de 2011, Reedus apareció en el videoclip del single Judas de Lady Gaga donde encarnaba a Judas Iscariote. ; así también ha participado en videoclips de Radiohead, Björk, R.E.M, entre otros.
Tiene un hijo, bautizado como Mingus Lucien Reedus (13 de octubre de 1999), con la modelo Helena Christensen con quien mantuvo una relación que duró cinco años (1998-2003). Posteriormente a su ruptura matrimonial se hizo público su noviazgo con la supermodelo Jarah Mariano.
Reedus sufrió un grave accidente en 2005 después de un concierto de R.E.M. en Alemania, el cual le costó una compleja cirugía en su ojo izquierdo para recuperar la estética de su rostro, ya que incluso temió no poder continuar trabajando como actor debido a la lesión causada.
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